淺談骨質疏松藥物治療的研究

    骨質疏松的特征是是嚴重影響老年人生活質量的慢性疾病。中國城市50歲以上的老年婦女脊椎骨折發生率約為15%；骨質疏松是老年人胸腰椎壓縮性骨折的主要因素，防治任務艱巨。常用治療骨質疏松的藥物，主要著眼于鈣的代謝，影響骨蛋白質等因子代謝的藥物尚不多見，目前的按其對骨代謝生長的作用特點可分為三大類，即促進骨鈣形成藥、抑制骨鈣吸收藥、促進骨細胞形成藥。

    由于對骨質疏松產生的原因尚不清楚，理想的藥物仍未出現，目前研究藥物中，多數是抑制骨的吸收，而對骨質形成作用差，單一藥物無法取得理想療效的。防治研究國內外多集中于女性，而對于男性則研究較少，而且缺乏對比研究，雖然阿侖膦酸鈉試用于男性骨質疏松癥，尚未獲得批準。據報道他汀類藥物、半胱氨酸組織蛋白酶抑制劑、破骨細胞質子泵抑制劑、前列腺素抑制劑、甲狀旁腺激素類、生長激素類、胰島素樣生長因子I(IGF-I)等有望獲得突破。總體來說，藥物對骨質疏松在預防和穩定上比恢復骨質量方面的作用要大，早期防治是首要的。

　　骨質疏松的治療

　　引起骨質疏松的原因多種多樣，因此其預防治療方案也是不盡相同，對于膳食中鈣攝入量不足，主要以補充鈣為主，必要時輔以維生素D制劑；對于性激素水平降低引起的骨質疏松則以性激素補充為主，研究證明雌激素替代療法可減少絕經后婦女骨折的發生率；近年以改善骨代謝，抑制骨吸收、促進骨形成為目標的藥物研究取得了長足進步。

　　常用治療骨質疏松的藥物，主要著眼于鈣的代謝，影響骨蛋白質等因子代謝的藥物尚不多見，目前的按其對骨代謝生長的作用特點可分為三大類，即促進骨鈣形成藥、抑制骨鈣吸收藥、促進骨細胞形成藥，應根據骨質疏松的原因和癥狀適當選用。

　　(一) 促進骨鈣形成藥物，主要有鈣制劑及維生素D類藥物。

　　鈣是骨骼中的重要礦物質，是骨生長的先決條件。日常膳食中鈣的攝入量不足者，應給予鈣劑藥物補充，通常每日鈣量應在1g左右(雌激素治療者，劑量可適當降低)，老年人合成維生素D的功能比年輕人弱，需同時給予小劑量的維生素D。常用鈣劑口服的有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄酸鈣以及活性鈣等，制劑品種、規格很多，多數屬于非處方藥，應用歷史悠久，是目前預防骨質疏松的最常用藥物。由于其含鈣量各有千秋，服用時應加以折算，為保證療效，應保證老年人每日鈣的攝入量有1g。

　　1. 碳酸鈣，每1g含元素鈣400mg，在胃內經胃酸(主要是鹽酸)作用轉變為可溶性鈣鹽，才能吸收，如果胃酸不足，可導致鈣吸收不理想，而老年人中多數胃酸分泌不足，因此，本品在老年人中的生物利用度尚有待進一步研究。

　　2. 枸櫞酸鈣，每1g含元素鈣212mg，在正常志愿者和無酸癥者中，本品的吸收均優于碳酸鈣，可適用于老年患者，研究還表明，適用本品后尿中草酸鈣結晶和腎結石的形成減少[5]。

　　3. 乳酸鈣，每1g含元素鈣130mg，水溶性較好，但鈣含量較低，需要服用多片，不甚方便。

　　4. 葡萄糖酸鈣，每1g含元素鈣90mg，水溶性較好，但鈣含量低，服用量大。

　　5. 活性鈣，多數經高溫處理，活性成分水溶液呈較強的堿性，對機體的影響有待進一步研究。

　　微量元素對骨的礦化和代謝具有一定的作用，已有許多種類含有氨基酸、維生素、微量元素的非處方藥面市如鈣爾奇-D、凱思立-D、金乳鈣、施爾康、金維他、善存等，其鈣含量各有差異，應有針對性地選用。

　　維生素D及其衍生物：主要有維生素D2、維生素D3、骨化二醇、骨化三醇、雙氫速甾醇，本類藥物可促進鈣的吸收，并可協同甲狀旁腺激素、降鈣素的作用，使舊骨釋放磷酸鈣，提高血鈣、血磷濃度，促進骨鈣化和骨細胞功能。由于維生素D在體內容易蓄積，容易發生維生素D中毒，表現為高鈣血癥、高尿鈣，甚至臟器結石，因此服用此類藥物應嚴格指征，需要定期測量尿鈣。

　　至于注射用的氯化鈣、葡萄酸鈣注射液等主要用于低鈣血癥，基本不用作長期的鈣補充藥。長期大劑量應用任何鈣劑都有可能引起高鈣血癥，尤其是同服維生素D制劑。本類藥物多用作骨質疏松的預防，對于因雌激素不足引起的骨質疏松于事無補，不單獨用作治療，但是骨質疏松的基礎治療，故多與其它類藥物聯合應用以提高療效。

　　(二) 抑制骨吸收的藥物

　　本類藥物抑制破骨細胞的活性，減少骨鈣的流失，減少鈣的排泄等，主要有雌激素、孕激素、雌激素受體調節劑、降鈣素、雙瞵酸鹽和噻嗪類藥物等。

　　雌激素和孕激素的替代療法，用于絕經(生理或手術絕經)后婦女，防治骨質疏松已有多年歷史，在骨質明顯缺失前服用雌激素，效果最佳，據統計可平均使骨質缺失推遲9年。值得注意的是對于已發生脊柱壓縮骨折的老年婦女，服用雌激素可使骨吸收減少，但長期應用又可造成繼發性形成骨減低，因此，雌激素雖可減緩骨質疏松發展，但不能使骨密度恢復正常。而且對于65歲以上的婦女，其骨質缺失和更新速率減低，雌激素治療成效不大。雌激素可以減緩骨質疏松進程，但不能使骨質恢復正常，況且某些雌激素的合適劑量以及療程尚無定論，通常認為連續10年才能有效地降低骨折發生率，但長期服用激素一則患者依從性差，二則易出現陰道出血，乳房腫脹發硬及乳房癌、靜脈血栓發生率高等不良反應，有乳腺癌家族史的患者則不推薦本類藥物。

　　常用雌激素有雌二醇、雌二醇甲酯、炔雌醇等以及復方制劑如結合雌激素(妊馬雌酮，Premarin)、共軛雌激素/甲羥孕酮(Prempro、Premphase)、乙炔諾酮/炔雌醇(FemHRT)等。目前應用較多的是結合雌激素，其一般最低有效劑量為每日0.625 mg，生理絕經者最好定期補充孕激素。

　　孕激素與雌激素類似，可以改善骨的代謝，與雌激素合用可以減少發生子宮內膜癌的危險。利維愛(替勃龍, Tibolone)具有雌激素和孕激素的作用，也有弱的雄激素作用，可促進合成代謝，據信每日2.5 mg對更年期后的骨質疏松有益。

　　對于男性若是睪酮水平不足引起骨質疏松則應補充雄激素或同化激素，甲睪酮、丙酸睪酮、癸酸諾龍、苯丙酸諾龍等是常用的藥物，也有復方制劑如去氫睪酮和維生素等組成的美雄酮等上市，但雄激素類藥的適宜劑量有待進一步研究。

　　選擇性雌激素受體調節劑(Selective Estrogen Receptor Modulators)是一類jbyb具有芳環結構可以與雌激素受體結合的化合物，用于激素替代療法，主要有三苯乙烯、苯駢二氫吡喃、苯駢噻吩類化合物，用于治療骨質疏松的藥物均具有與雌激素類似的作用，可抑制骨吸收，降低尿鈣，改善體內鈣平衡，試用于骨質疏松的已上市和正在研究的有屈落昔芬(Droloxifene)、米普昔芬(Miproxifene)、艾多昔芬(Idoxifene)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)等。隨著臨床規模的擴大和時間的延長，發現雷洛昔芬對防治骨質疏松效果并不明顯。艾多昔芬、左美洛昔芬因可刺激子宮內膜基底細胞層增殖而先后中斷對骨質疏松治療的研究。大規模臨床研究將有助于此類藥物的開發研究。

　　降鈣素(Calcitonin)是含有32個氨基酸的多肽，鮭降鈣素與人降鈣素有16個氨基酸不同，在骨轉化率高的人和試驗動物中具有抑制破骨細胞活性的作用，降低骨吸收，增加骨礦質含量(BMC)，還具有鎮痛作用，可適用于不宜用激素替代治療及骨更新率高的骨質疏松患者。常用人降鈣素和鮭降鈣素，常用劑量為0.5mg，但是人對鮭降鈣素容易產生抗體，耐藥而致療效降低，重組鮭降鈣素(Recombinant Saimon Calcitonin，Fortical)或許會有所突破。兩者多數制劑均需注射給藥，多有不便，主要用于不宜使用雌激素、骨質更新率高以及年齡較大者，鼻腔噴霧劑已經上市如密鈣息(鮭降鈣素)。

　　雙瞵酸鹽可以降低破骨細胞的作用，減少骨吸收面積，減輕骨痛，改善骨組織學癥象。常用藥物有依替膦酸鈉(Etidronate Disodium)、阿侖膦酸鈉(Alendronate Sodium)、氯膦酸鹽(Clodronate)以及新近上市和研制中的伊班膦酸鹽(Ibandronate)、唑來膦酸鹽(Zoledronate)、替魯膦酸鈉(Tiludronate Sodium)、帕米膦酸鈉(Pamidronate Disodium)、利塞膦酸鈉(Risedronate Sodium)、奧帕膦酸鈉(Olpadronate Sodium)，多數藥物需要靜脈注射給藥，但氯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、奧帕膦酸鈉可以口服給藥，此類藥物常用劑量為2～20mg/kg，其中以利塞膦酸鈉和奧帕膦酸鈉作用最強，但是長期應用此類藥物可以抑制骨礦化，如果發生骨折應立即停藥。已有依替膦酸鈉和碳酸鈣的復方制劑Didronel面市，可能會減少雙膦酸鹽類的骨礦化抑制作用。

　　有研究表明，噻嗪類藥物可使尿鈣排出減少，服用噻嗪類利尿劑的高血壓老年患者，其骨礦質含量比未服用噻嗪類藥物的高血壓患者或者血壓正常人的高。回顧性研究表明，服用噻嗪類降壓藥6年以上的患者髖骨骨折的發生率降低一半。骨質疏松患者如果需要利尿劑以選用噻嗪類為宜。

　　(三) 促進骨細胞形成的藥物

　　本類藥物不僅抑制骨的吸收，更可刺激骨的形成，對骨鈣代謝和骨蛋白質的代謝均有作用，主要有氟化物、硝酸鎵、甲狀旁腺激素、細胞調控因子。

　　氟化物可增加骨質量和骨密度，但劑量過大反而可使老人骨折發生率增高。氟化鈉緩釋片(Sodium Fluoride, Neostem)的間斷治療，可觀察到椎骨骨密度增加、骨形態改善、椎骨骨折減少，但是對髖骨骨折沒有影響。研究表明氟化物可使骨松質形成明顯增多，但質地似乎更脆弱，骨密質的缺失使非椎骨骨折增多，這也印證了氟化物對髖骨骨折無防護作用的一項前瞻性研究。因此有專家認為，盡管氟化物可增加骨礦質含量，但對骨質疏松的安全性和有效性有待進一步研究，當然不排除在聯合治療和序貫療法中的作用。腎功能不全者不宜應用氟化物，以免體內蓄積中毒。一氟磷酸谷酰胺與枸櫞酸鈣、葡萄糖酸鈣組成的復方制劑特樂定(Tridin)，既含有氟可刺激成骨細胞的活性，有含有鈣鹽，促進骨礦化，但長期服用對骨折發生率的影響，尚未見對比研究資料。

　　硝酸鎵(Gallium Nitrate)動物研究表明本品可以進入骨代謝活躍區，抑制骨吸收，促進骨形成，使骨礦質含量增加，增加骨鈣和灰質，促使羥脯氨酸進入新骨膠原中，對骨的蛋白形成有促進作用。試用于骨質疏松的防治，本品對腎臟有毒性，應低濃度靜脈滴注，腎功能障礙、48h內使用過氨基糖苷類藥物者不宜應用。

　　鍶鹽也具有促進骨代謝，促進骨形成的功能，試用于骨質疏松，目前臨床資料尚不多。

　　甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone)為84個氨基酸的多肽，對骨細胞的代謝發揮了重要作用，可以促進骨形成，減少骨吸收，增加骨強度。已有重組甲狀旁腺激素上市。

　　胰島素樣因子

　　細胞調控因子(金葡液)(Fracture Healing Stimulin)可刺激骨細胞生長，促進骨的形成，尚無但大規模的臨床對比研究，而且需要注射給藥，有待進一步研究。

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